Zusammenfassung
Hintergrund
Im deutschen GKV-System können seit September 2020 – weltweit erstmalig – digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) durch Ärzt*innen und Psychotherapeut*innen verschrieben und durch die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) erstattet werden. Grundlage der Erstattung ist der Nachweis eines „positiven Versorgungseffekts“ durch die Hersteller auf Basis von Wirksamkeitsstudien. Ziel dieser Arbeit ist es, die Studien zum Nachweis positiver Versorgungseffekte der dauerhaft in das DiGA-Verzeichnis aufgenommenen Anwendungen aus den Kategorien „Nervensystem“ und „Psyche“ auf ihre methodische Qualität zu untersuchen und zu bewerten.
Methode
Die methodische Qualität wurde mit dem Revised Cochrane Risk-of-Bias Tool for Randomized Trials (RoB 2) bewertet. Beurteilt wurde das Verzerrungsrisiko für den primären Endpunkt der jeweiligen Studien entsprechend einer Intention-to-Treat-Analyse.
Ergebnisse
Sechs DiGA wurden auf ihre methodische Qualität hin untersucht. Bei allen sechs DiGA wurden randomisierte, kontrollierte Studien zur Untersuchung von Nutzenendpunkten durchgeführt, bei denen sich ein hohes Verzerrungspotenzial zeigte, was insbesondere in einer fehlenden Verblindung der Studien begründet lag. Zudem waren die Drop-out-Raten in der Interventionsgruppe in der Mehrzahl der vorliegenden Studien deutlich höher als in der Kontrollgruppe. Für die meisten DiGA wurde vorab kein Studienprotokoll veröffentlicht, sodass die Überprüfung einer möglichen selektiven Auswahl der Auswertungsmethodik nicht möglich war.
Diskussion
Im Sinne der Transparenz, Überprüfbarkeit und Nachvollziehbarkeit der Studienergebnisse sollten die Registrierung in einem Studienregister sowie insbesondere die Veröffentlichung von Studienprotokollen vor Beginn der Studien verpflichtend erfolgen. Um das hohe Verzerrungsrisiko zu verringern, sollte in den Studien eine Verblindung vorgenommen werden, indem die DiGA mit einer sog. Sham-Anwendung verglichen wird. Unterschiedlich hohe Drop-out-Raten der untersuchten Studien könnten auf eine fehlende Wirksamkeit der Behandlung in der Interventionsgruppe, (technische) Probleme bei der Anwendung der DiGA oder eine mangelnde Motivation der Teilnehmenden hindeuten.
Schlussfolgerung
Die Zwischenbilanz 18 Monate nach Einführung der DiGA im deutschen GKV-System zeigt, dass die Studien zur Evidenz des Nutzens der DiGA in bestimmten Bereichen ein hohes Verzerrungspotenzial aufwiesen. Positiv hervorzuheben ist jedoch, dass die Hersteller für die untersuchten DiGA randomisierte, kontrollierte Studien zum Nachweis des medizinischen Nutzens vorgelegt haben.
Abstract
Introduction
Since September 2020 digital health applications (DiGA) can be prescribed by physicians and psychotherapists and are reimbursed within the German Statutory Health Insurance (SHI) system for the first time worldwide. For full reimbursement, the manufacturers have to provide evidence based on scientific studies that the DiGA can provide ‘positive health care effects’. This study aims to analyze and evaluate the methodological quality of efficacy studies of DiGA in the categories ‘Nervensystem’ and ‘Psyche’ of the DiGA register that are permanently accepted.
Methods
The methodological quality was assessed using the revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials (RoB 2). The risk of bias was assessed for the primary endpoint of each study according to an intention-to-treat analysis.
Results
Six DiGA were assessed for their methodological quality. Randomized controlled trials were conducted for all 6 DiGA that showed a high risk of bias, which was, in particular, due to a lack of blinding of the studies. In addition, drop-outs were significantly higher in the intervention group than in the control group in most studies. For most of the DiGA no published study protocol was available in advance so an analysis of a potential selective choice of the evaluation methodology was not possible.
Discussion
For reasons of transparency, verifiability, and comprehensibility of the study results, registration in a study registry and, more importantly, the publication of study protocols should be mandatory before the start of the studies. In addition, studies should be blinded by comparing the DiGA with a ‘sham application’ to reduce the high risk of bias. Differences in the drop-out rates of the investigated studies could indicate a lack of efficacy of the treatment in the intervention group, (technical) problems in the application of the DiGA, or a lack of motivation of the participants.
Conclusion
The interim results 18 months after the introduction of DiGA in the German SHI system show that the studies on the evidence of the benefits of DiGA have a high potential for bias in certain areas. However, it should be positively emphasized that the manufacturers submitted randomized controlled trials to prove the medical benefit of the DiGAs investigated.
Schlüsselwörter
Keywords
Einleitung
Seit dem 25.09.2020 stehen digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) flächendeckend als neue Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) den 73 Millionen gesetzlich Versicherten zur Verfügung. Bei DiGA handelt es sich, entsprechend des sogenannten Digitale-Versorgung-Gesetzes (DVG), um Medizinprodukte der Risikoklasse I oder IIa [
[1]
]. Bis März 2022 wurden insgesamt 31 DiGA in das DiGA-Verzeichnis des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aufgenommen und können nach ärztlicher Verordnung oder Genehmigung durch die Krankenkasse genutzt werden. Von diesen erhielten bisher 10 DiGA den Zulassungsstatus „dauerhaft aufgenommen“. Die verbleibenden 21 DiGA sind nur zur Erprobung im DiGA-Verzeichnis gelistet, da sie bislang den Nutzen der Anwendung in Wirksamkeitsstudien nicht belegen konnten [Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
[2]
].Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). DiGA-Verzeichnis. Im Internet: https://diga.bfarm.de/de; Zugriff: 05.07.2022
Nach Angaben des aktuellen DiGA-Berichts des GKV-Spitzenverbandes wurden im Zeitraum vom 01.09.2020 bis 30.09.2021 rund 50.100 DiGA verordnet [
[3]
]. Bei rund 39.000 wurde die App durch einen Freischaltcode aktiviert. Angaben zur tatsächlichen Nutzung liegen nicht vor. Vertragsärzt*innen bzw. Vertragspsychotherapeut*innen verordneten rund 90% der genutzten DiGA, 10% wurden ohne ärztliche Verordnung von den Krankenkassen genehmigt [GKV-Spitzenverband. Bericht des GKV-Spitzenverbandes über die Inanspruchnahme und Entwicklung der Versorgung mit Digitalen Gesundheitsanwendungen gemäß § 33a Absatz 6 SGB V. Berichtszeitraum: 01.09.2020 – 30.09.2021. Im Internet: https://www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/digitalisierung/kv_diga/diga.jsp; Zugriff: 05.07.2022
[3]
].GKV-Spitzenverband. Bericht des GKV-Spitzenverbandes über die Inanspruchnahme und Entwicklung der Versorgung mit Digitalen Gesundheitsanwendungen gemäß § 33a Absatz 6 SGB V. Berichtszeitraum: 01.09.2020 – 30.09.2021. Im Internet: https://www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/digitalisierung/kv_diga/diga.jsp; Zugriff: 05.07.2022
Der von den DiGA-Herstellern vorgegebene Preis liegt im Durchschnitt bei rund 411 Euro pro DiGA pro Quartal, die Preisspanne pro Quartal (Stand 30.09.2021) liegt zwischen 119 Euro für die DiGA mawendo bis 743 Euro für die DiGA elevida. Der GKV-Spitzenverband vermeldet im Zeitraum September 2020 bis September 2021 für die DiGA Ausgaben in Höhe von insgesamt 12,8 Millionen Euro, davon allein 5,2 Millionen Euro für den Bereich ‚Psychische und Verhaltensstörungen‘ [
[3]
].GKV-Spitzenverband. Bericht des GKV-Spitzenverbandes über die Inanspruchnahme und Entwicklung der Versorgung mit Digitalen Gesundheitsanwendungen gemäß § 33a Absatz 6 SGB V. Berichtszeitraum: 01.09.2020 – 30.09.2021. Im Internet: https://www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/digitalisierung/kv_diga/diga.jsp; Zugriff: 05.07.2022
Damit eine Zulassung der DiGA und Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis erfolgen kann, findet im Vorhinein eine Prüfung durch das BfArM im sogenannten Fast-Track-Verfahren statt. Die Hintergründe dazu, dass das BfArM verantwortliche Einrichtung für die Prüfung der DiGA ist, wurde unter anderem bei Lauer et al. diskutiert [
[4]
]. Geprüft werden dabei Sicherheit und Funktionstauglichkeit, Datenschutz und Informationssicherheit sowie Qualität und insbesondere Interoperabilität auf Basis von im Rahmen der Digitale-Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV) bereitgestellter Checklisten. Die Prüfzeit durch das BfArM beträgt ab Eingang des vollständigen Antrags drei Monate [[1]
].Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
Zusätzlich zu diesen technischen Anforderungen müssen die Hersteller den Nachweis eines sogenannten positiven Versorgungseffekts auf der Grundlage von Wirksamkeitsstudien erbringen. Ein positiver Versorgungseffekt kann auf zwei Arten vorliegen: einem medizinischen Nutzen oder einer patientenrelevanten Verfahrens- und Strukturverbesserung [
[1]
]. Entgegen dem wissenschaftlichen Standard sieht die DiGAV vor, dass dieser Nachweis in retrospektiven vergleichenden Studien bzw. retrospektiven Studien mit intraindividuellem Vergleich erfolgen soll (§10 Abs. 1). Nur „alternativ“ sind auch prospektive Studien möglich (Abs. 2) [Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
[5]
].Bundesministerium für Gesundheit (BMG). Digitale-Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV). Im Internet: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/service/gesetze-und-verordnungen/guv-19-lp/digav.html; Zugriff: 05.07.2022
Nach Antragstellung hat der Hersteller bis zu 12 Monate Zeit, einen positiven Versorgungseffekt nachzuweisen. In dieser Zeit ist die Anwendung zu einem vom Hersteller festgelegten Preis flächendeckend erstattungsfähig, allerdings können Höchstpreise für bestimmte Gruppen von DiGA festgelegt werden. Anschließend entscheidet das BfArM über eine dauerhafte Aufnahme der Anwendung in das DiGA-Verzeichnis [
[1]
].Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
Die Vorgaben für die Antragstellung und Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis wurden in dem zuvor genannten Leitfaden für das Fast Track Verfahren durch das BfArM detailliert festgeschrieben. In der vorliegenden Untersuchung wurde der Leitfaden in der Version vom 23.10.2020 verwendet [
[1]
]. Der Leitfaden wurde seitdem mehrmals angepasst. Die wesentlichen Änderungen beziehen sich dabei einerseits auf die Vergütung von Leistungserbringer*innen sowie die technischen Anforderungen hinsichtlich Datenschutz, Informationssicherheit und Interoperabilität. Zudem wurden die Vorgaben für die vorläufige Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis spezifiziert. So müssen Hersteller im Zuge der Antragstellung auf eine vorläufige Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis im Rahmen einer systematischen Datenauswertung plausibel darlegen, dass ein oder mehrere positive Versorgungseffekte erzielt werden können. Diese Darlegung erfordert neben einer systematischen Literaturrecherche und -bewertung auch die Bereitstellung eigener systematisch ausgewerteter Daten, die aus der Anwendung der DiGA gewonnen wurden. Diese bisher noch vage formulierte Anforderung wurde im Rahmen der Version 3.1 des Fast-Track-Verfahrens vom 18.03.2022 spezifiziert. So ist die systematische Datenauswertung in ein Evaluationskonzept einzubetten. Ferner wurden weitere Anforderungen definiert hinsichtlich des Bezugs zur geplanten Studie, Umfang, Robustheit, Abbrecher, Sprachversion, Daten aus dem Ausland sowie Beobachtungs- und Verordnungszeitraum [Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
[6]
].Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Version 3.1 vom 18.03.2022. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
Ziel dieser Arbeit ist die es, die Studien zum Nachweis positiver Versorgungseffekte der dauerhaft in das DiGA-Verzeichnis aufgenommenen DiGA aus den Kategorien „Nervensystem“ und „Psyche“ auf ihre methodische Qualität hin zu analysieren und zu bewerten.
Methodik
Rechtliche Grundlage
Die Antragsstellung und Durchführung der untersuchten Studien basiert auf dem Leitfaden für das Fast-Track-Verfahren. Für die vorliegende Bewertung der Studienqualität wurde der Leitfaden in der Version vom 23.10.2020 mit den dort beschriebenen Anforderungen zugrunde gelegt.
Im Leitfaden sind verschiedenen Anforderungen im Rahmen der Antragstellung auf eine dauerhafte Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis beschrieben. Grundsätzlich muss der Hersteller mindestens einen positiven Versorgungseffekt nachweisen. Dabei kann die Wirksamkeit nur für eine oder mehrere nach ICD-10 definierte Patientengruppe(n) (mit drei- oder vierstelligen Angaben) erfolgen, die im Rahmen der Studie beschrieben werden muss. Zum Nachweis positiver Versorgungseffekte muss der Hersteller die Ergebnisse in Form eines nach anerkannten wissenschaftlichen Standards verfassten Schlussberichts vorlegen. Die Ergebnisse der vergleichenden Studie müssen dabei zeigen, dass die Anwendung der DiGA besser ist als die Nichtanwendung. Für die Vergleichsgruppe kann eine Behandlung ohne Anwendung einer DiGA, eine Nichtbehandlung oder eine Behandlung mit einer anderen, vergleichbaren DiGA gewählt werden. Die Studien können je nach Fragestellung und untersuchten Endpunkten als klinische oder epidemiologische Studien konzipiert sein oder auf Methoden anderer Wissenschaftsbereiche wie der Versorgungsforschung, der Sozialforschung oder der Verhaltensforschung basieren, sofern es sich um eine quantitative vergleichende Studie handelt. Die Studien müssen zudem in Deutschland durchgeführt und in einem öffentlich zugänglichen, klinischen Register eingetragen sein. Der Bericht der Studienergebnisse muss sich an international anerkannten Standards der Darstellung und Berichterstattung, wie dem CONSORT-Statement, orientieren. Eine Veröffentlichung der Studienergebnisse muss spätestens 12 Monate nach Einreichung der Nachweise beim BfArM erfolgen [
[1]
].Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
Untersuchte Kategorien
Im Rahmen dieser Untersuchung wurden DiGA aus den Kategorien „Nervensystem“ und „Psyche“ auf ihre methodische Qualität hin analysiert. Die Kategorisierung der Anwendungen entspricht der Einordnung durch das BfArM, welche im DiGA-Verzeichnis vorgenommen wurde. Der Grund für die erfolgte Auswahl der Kategorien liegt in der Tatsache begründet, dass diese beiden Kategorien rund 60% der dauerhaft zugelassenen DiGA ausmachen.
Status der Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis
Untersucht wurden Anwendungen mit dem Status „dauerhaft aufgenommen“. Eine methodische Analyse von Anwendungen mit dem Status „vorläufig aufgenommen“ ist aufgrund der fehlenden Evidenz nicht möglich. Die untersuchten Studien entsprechen der angegebenen Evidenz im DiGA-Verzeichnis. Dort werden die jeweiligen Studien aufgeführt, die auch Grundlage für die Zulassung jeder DiGA durch das BfArM waren. Damit eine Einschätzung der Qualität der DiGA und deren Zulassung durch das BfArM vorgenommen werden kann, wird ausschließlich auf die dort angeführte und für die Zulassung zugrundeliegende Studienlage zurückgegriffen. Weitere Evidenzbelege zu den DiGA, die nicht teil der Zulassungsentscheidung waren, wurden nicht berücksichtigt. Eine detaillierte Beschreibung der Studien befindet sich in Tabelle 1 sowie im Anhang A.
Tabelle 1Übersicht der allgemeinen Merkmale der Studien zu den dauerhaft zugelassenen DiGA.
| DiGA | Endgültige Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis | Versorgungsziel | Indikation | Positiver Versorgungseffekt (pVe) | Autor*innen der Studie zum Nachweis des pVe und Literaturverweis | Erscheinungsjahr der Studie | Veröffentlichung eines Studienprotokolls | Zeitpunkt der Veröffentlichung des Studienprotokolls | Primäre(r) klinische(r) Endpunkt(e) | Messinstrumente für primäre(n) Endpunkt(e) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HelloBetter Vaginismus Plus | 04.02.2022 | Verbesserung der vaginalen Penetrationsfähigkeit beim Geschlechtsverkehr | F52.5 Nichtorganischer Vaginismus F52.6 Nichtorganische Dyspareunie | Medizinischer Nutzen | Feiler M, Balzus L, Groos H, Heber E, Stephani V, Ebert DD. [10] Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022 | 2021 | Ja | Januar 2018 (Registrierung in klinischem Register: Mai 2016; Studieneinschluss: ab April 2016) | Erfolgreiche koitale vaginale Penetration | Item 7 des Primary Endpoint Questionnaire (PEQ) |
| vorvida | 06.05.2021 | Unterstützung der Patienten beim Management ihres gesundheitsschädlichen Trinkverhaltens und Reduzierung die Trinkmenge | F10.1 Psychische und Verhaltensstörungen durch Alkohol: Schädlicher Gebrauch F10.2 Psychische und Verhaltensstörungen durch Alkohol: Abhängigkeitssyndrom | Medizinischer Nutzen Patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserung | Zill JM, Christalle E, Meyer B, Härter M, Dirmaier J [11] | 2019 | Ja | Januar 2016 (Registrierung in klinischem Register: März 2015; Studieneinschluss: ab März 2015) | Reduzierung von Alkoholkonsum | Quantity-Frequency-Index (QFI); „Time-line Follow-Back“-Methode (TFB) |
| deprexis | 20.02.2021 | Therapieunterstützung von Patienten mit Depressionen und depressiven Verstimmungen | F32.0 Leichte depressive Episode F32.1 Mittelgradige depressive Episode F32.2 Schwere depressive Episode ohne psychotische Symptome F33.0 Rezidivierende depressive Störung, gegenwärtig leichte Episode F33.1 Rezidivierende depressive Störung, gegenwärtig mittelgradige Episode F33.2 Rezidivierende depressive Störung, gegenwärtig schwere Episode ohne psychotische Symptome | Medizinischer Nutzen | Klein JP, Berger T, Schröder J, Späth C, Meyer B, Caspar F, Lutz W, Arndt A, Greiner W, Gräfe V, Hautzinger M, Fuhr K, Rose M, Nolte S, Löwe B, Anderssoni G, Vettorazzi E, Moritz S, Hohagen F. [12] | 2016 | Ja | September 2013 (Registrierung in klinischem Register: Juli 2012; Studieneinschluss: ab Juli 2012) | Reduzierung depressiver Symptome | Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) |
| Meyer B. Bierbrodt J, Schröder J, Berger T, Beevers CG, Weiss M, Jacob G, Späth C, Andersson G, Lutz W, Hautzinger M, Löwe B, Rose M, Hohagen F, Caspar F, Greiner W, Moritz S, Klein JP. [13] | 2015 | Nein | Nicht anwendbar | Reduzierung depressiver Symptome | Patient Health Questionnaire-9 items (PHQ-9) | |||||
| Moritz S, Schilling L, Hauschildt M, Schröder J, Treszl A. [18] | 2012 | Nein | Nicht anwendbar | Reduzierung depressiver Symptome | Beck Depression Inventory (BDI) | |||||
| Berger T, Hämmerli K, Gubser N, Andersson G, Caspar F. [14] | 2011 | Nein | Nicht anwendbar | Reduzierung depressiver Symptome | Beck Depression Inventory-II (BDI-II) | |||||
| elevida | 15.02.2020 | Reduzierung der Fatigue | G35 Multiple Sklerose [Encephalomyelitis disseminata] | Medizinischer Nutzen | Pöttgen J, Moss-Morris R, Wendebourg JM, Feddersen L, Lau S, Köpke S, Meyer B, Friede T, Penner IK, Heesen C, Gold SM. [15] | 2018 | Nein | Nicht anwendbar | Reduzierung von Fatigue | Chalder Fatigue Scale (CFQ) |
| somnio | 22.10.2020 | Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen (Insomnie) | F51.0 Nichtorganische Insomnie | Medizinischer Nutzen | Lorenz N, Heim E, Roetger A, Birrer E, Maercker A. [16] | 2019 | Nein | Nicht anwendbar | Verbesserung der Insomnie | Insomnia Severity Index (ISI) |
| velibra | 01.10.2020 | Unterstützung von Patienten beim Management einer generalisierten Angststörung, einer Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie oder einer Sozialen Angststörung | F40.01 Agoraphobie: Mit Panikstörung F40.1 Soziale Phobien F41.0 Panikstörung [episodisch paroxysmale Angst] F41.1 Generalisierte Angststörung | Medizinischer Nutzen Patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserung | Berger T, Urech A, Krieger T, Stolz T, Schulz A, Vincent A, Moser CT, Moritz S, Meyer B. [17] | 2017 | Nein | Nicht anwendbar | Reduzierung depressiver und angstbezogener Symptome | Depression Anxiety Stress Scales – Short Form (DASS-21); Beck Anxiety Inventory (BAI); Beck Depression Inventory-II (BDI-II); Brief Symptom Inventory (BSI); Short-Form Health Survey-12 (SF-12) |
Art der untersuchten Studien
Untersucht wurden die jeweiligen Primärstudien. Systematische Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen wurden nicht herangezogen, da sie lediglich eine Synthese der zugrundeliegenden Primärstudien bieten.
Bewertungsinstrument
Die methodische Qualität der Studien zum Nachweis positiver Versorgungseffekte zu den hier untersuchten DiGA wurde mit dem Revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials (RoB 2), Version 22. August 2019, bewertet [
7
, Higgins JPT, Savović J, Page MJ et al. Revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials (RoB 2). 22 August 2019. Im Internet: https://methods.cochrane.org/bias/resources/rob-2-revised-cochrane-risk-bias-tool-randomized-trials; Zugriff: 05.07.2022
8
]. Das RoB 2 ist ein Instrument zur Bewertung des Verzerrungsrisikos (Biasrisikos) von randomisiert kontrollierten Studien (RCT). Die ursprüngliche Checkliste wurde 2008 von Autor*innen des Cochrane Netzwerkes entwickelt und zuletzt 2011 aktualisiert. Bewertet wurde das Verzerrungsrisiko in dieser Untersuchung für den primären Endpunkt der jeweiligen Studien. Im Rahmen der Bewertung des Verzerrungsrisikos mit dem RoB 2 Tool besteht zudem die Möglichkeit, das Verzerrungsrisiko hinsichtlich des Auswertungsdesigns entweder entsprechend einer Per-Protocol-Analyse oder einer Intention-to-Treat-Analyse zu evaluieren. Für gesundheitspolitische Entscheidungen gilt der Intention-to-Treat Effekt als bedeutsamer, weil damit der Effekt der Zuweisung zu einer Therapie untersucht wird – also die Entscheidung, eine bestimmte Therapie durchzuführen – und nicht die tatsächlich erhaltene Therapie. Er wird deshalb im Rahmen dieser Evidenzbewertung dem Per-Protocol Effekt vorgezogen.Cochrane Deutschland, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Freiburg, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften- Institut für Medizinisches Wissensmanagement, Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin. „Manual zur Bewertung des Biasrisikos in Interventionsstudien“. 2. Auflage, 2021. Im Internet: Cochrane Deutschland: https://www.cochrane.de/de/literaturbewertung; AWMF: https://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk/ll-entwicklung.html; ÄZQ: https://www.leitlinien.de/methodik. DOI: 10.6094/UNIFR/194900, https://freidok.uni-freiburg.de/data/194900; Zugriff: 05.07.2022
Ergebnisse
Die nachfolgenden 6 DiGA aus den Kategorien „Nervensystem“ und „Psyche“ wurden dauerhaft in das DiGA-Verzeichnis aufgenommen (Stand: 31.03.2022):
HelloBetter Vaginismus Plus (Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis 04.02.2022)
HelloBetter Vaginismus Plus ist eine dauerhaft zugelassene DiGA, die für Frauen mit nichtorganischem Vaginismus oder nichtorganischer Dyspareunie (ICD-10, F52.6) entwickelt wurde. Durch Informationen zur Symptomatik und Übungen zur Veränderung im Denken und Handeln soll eine Verbesserung der vaginalen Penetrationsfähigkeit beim Geschlechtsverkehr erreicht werden.
vorvida (Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis 06.05.2021)
vorvida ist eine dauerhaft zugelassene DiGA für Patienten mit schädlichem Alkoholkonsum oder Alkoholabhängigkeit. Basierend auf der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) und weiteren psychotherapeutischen Ansätzen und Verfahren sollen Nutzer*innen beim Management ihres gesundheitsschädlichen Trinkverhaltens und der Reduzierung ihrer Trinkmenge unterstützt werden. Die Anwendung soll in Ergänzung zu einer ärztlichen Anwendung eingesetzt und von den Nutzer*innen selbst über einen Zeitraum von 180 Tagen angewendet werden.
deprexis (Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis 20.02.2021)
Deprexis ist eine dauerhaft zugelassene DiGA für Menschen mit Depressionen oder depressiven Stimmungen. Es ist als onlinebasiertes Selbsthilfeprogramm zur Therapieunterstützung konzipiert und soll in Ergänzung zur medizinischen Anwendung durch Allgemein- oder Fachärzt*innen erfolgen. Die Anwendung basiert auf der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT), bei der es darum geht, bestimmte, für den Menschen schädliche Verhaltensweisen zu erkennen und zu verändern.
elevida (Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis 15.12.2020)
Die dauerhaft zugelassene DiGA elevida wurde für Menschen mit multipler Sklerose entwickelt, bei denen ein krankheitsbedingter, dauerhafter Müdigkeits- oder Erschöpfungszustand (Fatigue) vorliegt. Ziel der Anwendung ist es, diesen Erschöpfungszustand zu reduzieren. Die Anwendung basiert im Wesentlichen auf der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT). Sie soll in Ergänzung zu einer ärztlichen Anwendung eingesetzt werden. Dabei wird die Anwendung von den Nutzer*innen selbst über einen Zeitraum von 180 Tagen angewendet.
somnio (Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis 22.10.2020)
somnio ist eine dauerhaft zugelassene DiGA, die sich an Menschen mit Ein- und Durchschlafstörungen (Insomnie) richtet. Sie basiert auf der kognitiven Verhaltenstherapie für Insomnie (KVT-I). Die Nutzer*innen lernen beispielsweise, ihre Schlafzeiten zu optimieren, wie sie mit schlafhindernden Gedanken umgehen können oder Entspannungstechniken zum Einschlafen.
velibra (Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis 01.10.2020)
Die dauerhaft zugelassene DiGA velibra wurde für Menschen mit einer generalisierten Angststörung, einer Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie (sog. Platzangst) oder einer sozialen Angststörung entwickelt. Die Anwendung basiert auf der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) und soll in Ergänzung zu einer ärztlichen Anwendung eingesetzt werden. Die Anwendung wird von den Nutzer*innen selbst über einen Zeitraum von 180 Tagen angewendet.
Studienqualität der untersuchten DiGA
Die Ergebnisse der Bewertung der Studienqualität mit dem RoB 2 Tool werden im Folgenden entsprechend den einzelnen Domänen des RoB 2 Tools für alle DiGA zusammengefasst erläutert. Eine visualisierte Darstellung der Bewertungsergebnisse wurde mit dem robvis Tool [
[9]
] umgesetzt und findet sich in Tabelle 2.
Insgesamt ist festzustellen, dass alle Studien in den 6 untersuchten DiGA in der Gesamtbewertung ein hohes Verzerrungspotential zeigten.
Bias durch den Randomisierungsprozess
In der Domäne Bias durch den Randomisierungsprozess zeigte sich bei den meisten Studien ein geringes Verzerrungsrisiko. In fast allen Studien wurde eine verdeckte Randomisierung durchgeführt, entweder durch eine nicht an der Studie beteiligte Person oder durch den Einsatz eines computerbasierten Programms [
10
, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
11
, 12
, 13
, 14
, 15
, 16
, 17
]. Lediglich in der Studie von Moritz et al. zur DiGA deprexis wurden keine Angaben darüber gemacht, ob die Randomisierung verdeckt erfolgte, sodass hier einige Bedenken hinsichtlich einer möglichen Verzerrung bestehen [[18]
]. In der Studie von Lorenz et al. zur DiGA somnio zeigten sich bei der Baseline-Messung Unterschiede bezogen auf die Schwere der Symptomatik der Insomnie sowie den Grad einer Depression, die in beiden Fällen bei der Interventionsgruppe signifikant höher waren als bei der Kontrollgruppe [[16]
]. Dies deutet auf eine ungleiche Zusammensetzung der beiden Gruppen hin, sodass hier einige Bedenken hinsichtlich des Verzerrungsrisikos bestehen. Allerdings könnten die Gruppenunterschiede auch in der kleinen Stichprobe begründet liegen. In allen anderen Studien gab es keine signifikanten Gruppenunterschiede nach der Randomisierung.Bias durch Abweichungen von den vorgesehenen Interventionen
Hinsichtlich des Verzerrungsrisikos in der Domäne Bias durch Abweichungen von den vorgesehenen Interventionen bestehen in fast allen Studien einige Bedenken. Dies lag im Wesentlichen darin begründet, dass keine der Studien zu den DiGA verblindet war [
10
, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
11
, 12
, 13
, 14
, 15
, 16
, 17
, 18
]. Alle Studien nutzen dabei ein Wartelisten-Kontrollgruppendesign mit der üblichen Behandlung als Kontrollkondition. Zudem wurden in den meisten Studien hohe Drop-Out-Raten festgestellt, die in den Interventionsgruppen zum Teil deutlich höher waren als in den Kontrollgruppen [10
, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
11
, 15
, 16
, 17
]. Lediglich in den Studien von Klein et al. [[12]
] und Berger et al. [[14]
] zur DiGA deprexis waren die Drop-Out-Raten zum follow-up-Zeitpunkt nach 6 Monaten zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. In der Studie von Meyer et al. zur DiGA deprexis waren die Drop-Out-Raten zum follow-up-Zeitpunkt nach 6 Monaten zwischen den beiden Gruppen ebenfalls ausgeglichen, allerdings gab es größere Gruppenunterschiede zum post-assessment-Zeitpunkt nach 3 Monaten (Gesamt: 18%; IG: 22%; KG: 14%) [[13]
]. Die Studie von Moritz et al., ebenfalls zur DiGA deprexis, machte keine Angaben zu den Drop-Out-Raten der Interventions- und Kontrollgruppe [[18]
]. In der Studie von Lorenz et al. zur DiGA somnio waren die Drop-Out-Raten zwischen den Gruppen nicht ausgeglichen, allerdings waren die Drop-Outs insgesamt in der Studie gering [[16]
]. Keine der Studien hat die Gründe für die Drop-Outs systematisch erfasst. Angaben, ob es aufgrund der zuvor genannten methodischen Problematiken zu Abweichungen von der geplanten Intervention gekommen ist, machte ebenfalls keine der Studien. Fast alle Studien führten die Datenauswertung entsprechend Intention-to-Treat durch [10
, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
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]. Lediglich in der Studie von Lorenz et al. zur DiGA somnio wurden keine Angaben zur Auswertungsmethodik gemacht (Intention-to-Treat oder Per-Protocol), sodass das Verzerrungsrisiko bei dieser Studie insgesamt als hoch einzustufen ist [[16]
].Bias durch fehlende Ergebnisdaten
Die meisten untersuchten Studien zeichneten sich durch hohe Drop-Out-Raten aus [
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, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
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]. Gleichwohl konnte das Verzerrungsrisiko in der Domäne Bias durch fehlende Ergebnisdaten in vielen Studien durch den Einsatz von Sensitivitätsanalysen verringert werden, sodass man hier von einem geringen Verzerrungsrisiko sprechen kann. In der Studie von Lorenz et al. zur DiGA somnio war der Anteil fehlender Werte gering [[16]
]. In den Studien von Meyer et al. zur DiGA deprexis [[13]
] und Berger et al. zur DiGA velibra [[17]
] gibt es keine Hinweise auf Sensitivitätsanalysen oder ähnliche Maßnahmen zur Korrektur von Verzerrungen, sodass das Verzerrungsrisiko in diesen Studien als hoch eingestuft wurde. Berger et al. weisen darauf hin, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Teilnehmenden, die die Studie beendet haben und den Drop-Outs gab [[17]
]. Dennoch kann eine Verzerrung aufgrund möglicher Gruppenunterschiede bei unbekannten Einflussfaktoren und einem gruppenspezifisches Drop-Out von Personen mit relevanten Eigenschaften nicht ausgeschlossen werden.Bias durch die Ergebnismessung
In der Domäne Bias durch die Ergebnismessung wiesen alle Studien ein hohes Verzerrungsrisiko auf [
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, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
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]. Dies lag im Wesentlichen darin begründet, dass die Studienteilnehmenden nicht verblindet waren und die entsprechenden Endpunkte in Form eines Selbstberichts erhoben haben. Im Falle von selbstberichteten Endpunktmessungen kann es zu einer Überschätzung des Behandlungseffekts kommen. Bei der Studie von Lorenz et al. zur DiGA somnio erklären die Autor*innen, dass auch eine objektive Messung des Endpunkts möglich gewesen wäre, diese jedoch aus Kostengründen abgelehnt wurde [[16]
]. Alle Studien verwendeten validierte und etablierte Instrumente zur Messung des primären Endpunkts. In der Studie von Feiler et al. zur DiGA HelloBetter Vaginismus Plus [[10]
] wurde ein Item des Primary Endpoint Questionnaire (PEQ) von van Lankveld et al. [Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
[19]
] verwendet, bei dem auf einer 4-stufigen Likert-Skala erfragt wurde, inwiefern das vaginale Einführen des Penis des Partners möglich war. Zwar gab es keine Überprüfung der Validität des PEQ oder des entsprechend Items, allerdings handelt es sich um einen einfachen, nach Zusammenfassung der Antwortmöglichkeiten binären, Endpunkt und keine komplexe Skala, sodass die Validität hier kein zusätzliches Verzerrungsrisiko darstellt.Bias durch Selektion des berichteten Ergebnisses
In der Domäne Bias durch Selektion des berichteten Ergebnisses bestehen bei den meisten Studien Bedenken hinsichtlich des Verzerrungsrisikos. Alle Studien wurden vorab in einem klinischen Register registriert [
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, Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
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]. Die Angaben zu den jeweiligen Endpunkten, Messinstrumenten und Messzeitpunkten deckten sich mit den Angaben im Studienbericht, sodass ein selektives Berichten in diesen Punkten ausgeschlossen werden kann. Allerdings finden sich in klinischen Registern keine Angaben zur statistischen Auswertung. Angaben zur statistischen Auswertungsplanung finden sich in Studienprotokollen. Da die wenigsten Studien ein solches Studienprotokoll veröffentlicht haben, kann eine selektive Auswahl der Auswertungsmethodik nicht ausgeschlossen werden. Bei der Studie von Feiler et al. zur DiGA HelloBetter Vaginismus Plus wurde das Studienprotokoll erst 2 Jahre nach Beginn der Rekrutierung veröffentlicht, sodass hier nicht geprüft werden kann, ob die dort aufgeführten Angaben zur statistischen Auswertung bereits vor Studienbeginn festgelegt wurden [[10]
]. Gleichwohl ist eine Selektion der statistischen Auswertungsmethode nicht wahrscheinlich, da es sich um einen einfachen, binären Endpunkt handelt, der auf Basis eines Items erhoben wurde und die Wirksamkeit deutlich zu Gunsten der Interventionsgruppe ausgefallen ist. Bei der Studie von Zill et al. zur DiGA vorvida [Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
[11]
] sowie einer der vier Studien zur DiGA deprexis [[12]
] wurde im Vorhinein ein Studienprotokoll veröffentlicht, sodass ein Verzerrungsrisiko durch Selektion des berichteten Ergebnisses insgesamt ausgeschlossen werden.Einen Gesamtüberblick über die dargestellten methodischen Merkmale und Verzerrungspotentiale der Studien zu den untersuchten DiGA bieten die Tabellen 3 und 4 im Anhang A.
Tabelle 3Übersicht der methodischen Merkmale der Studien zu den dauerhaft zugelassenen DiGA.
| DiGA | Literaturverweis | Studiendesign | Fallzahl | Fallzahlplanung | Randomisierung | Gemeinhaltung der Randomisierung | Verblindung | Auswertungsmethodik | Drop-Outs / Studienabbrüche (in %) zum follow-up-Zeitpunkt | Sensitivitätsanalysen | Imputationsverfahren |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HelloBetter Vaginismus Plus | [10] Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022 | RCT mit Warteliste / treatment-as-usual (TAU) als KG | 200 | Ja | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 26% (IG: 42%; KG: 9%)(follow-up nach 6 Monaten) | Ja | Multiple Imputation |
| vorvida | [11] | RCT mit Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 608 | Ja | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 30% (IG: 37%; KG: 23%)(follow-up nach 6 Monaten) | Ja | Multiple Imputation |
| deprexis | [12] | RCT mit Care-as-usual (CAU) als KG | 1013 | Ja | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 26% (IG: 26%; KG: 25%)(follow-up nach 6 Monaten) | Ja | |
[13] | RCT mit Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 163 | Ja | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 18% (IG: 22%; KG: 14%)(post-assessment nach 3 Monaten); 28% (IG: 27%; KG: 28%)(follow-up nach 6 Monaten) | Keine Angabe | ||
[18] | RCT mit Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 210 | Ja | Ja | Keine Angabe | Nein | Intention-to-Treat | 18%(follow-up nach 8 Wochen) | Ja | ||
[14] | 3- armige RCT mit Deprexis + wöchentlicher E-Mail-Kontakt mit Therapeuten sowie Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 76 | Nein | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 22% (IG: 24%; KG1: 20%; KG2: 23%)(follow-up nach 6 Monaten) | Ja | ||
| elevida | [15] | RCT mit Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 275 | Ja | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 23% (IG: 32%; KG: 15%)(follow-up nach 24 Wochen) | Ja | Multiple Imputation |
| somnio | [16] | RCT mit Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 56 | Ja | Ja | Ja | Nein | Keine Angabe | 7% (IG: 14%; KG: 0%)(post assessment nach 6 Wochen) | Keine Angabe | Multiple Imputation |
| velibra | [17] | RCT mit Warteliste / Care-as-usual (CAU) als KG | 139 | Ja | Ja | Ja | Nein | Intention-to-Treat | 14% (IG: 19%; KG = 9%)(post assessment nach 9 Wochen) | Keine Angabe | Schätzung der Parameter fehlender Werte im Rahmen des Mixed-Effekt-Models |
Tabelle 4Bewertung der Aussagesicherheit der verfügbaren Evidenz der dauerhaft aufgenommenen DiGA nach Risk of Bias 2 Tool.
| Bias durch den Randomisierungsprozess | Bias durch Abweichungen von den vorgesehenen Interventionen | Bias durch fehlende Ergebnisdaten | Bias durch die Ergebnismessung | Bias durch Selektion des berichteten Ergebnisses | Weitere relevante Aspekte | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HelloBetter Vaginismus Plus |
|
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|
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| vorvida |
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| deprexis |
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| elevida |
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| somnio |
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| velibra |
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Digitale Gesundheitsanwendungen ohne verfügbare Evidenz (Stand: 31.03.2022)
Zehn DiGA wurden in den Kategorien „Nervensystem“ und „Psyche“ ohne vorhandene Evidenz vorläufig in das DiGA-Verzeichnis aufgenommen. Dabei handelt es sich um die DiGA HelloBetter ratiopharm chronischer Schmerz, Invirto - Die Therapie gegen Angst, M-sense Migräne, Mindable: Panikstörung und Agoraphobie, NichtraucherHelden-App, Novego: Depressionen bewältigen, Rehappy, Selfapys Online-Kurs bei Depression, Selfapys Online-Kurs bei Generalisierter Angststörung sowie Selfapys Online-Kurs bei Panikstörung. Eine Einschätzung des Nutzens sowie der methodischen Vorgehensweise und des Verzerrungsrisikos ist somit nicht möglich. Bei der DiGA Selfapys Online-Kurs bei Depression liegen mit Stand 31.03.2022 lediglich vorläufige Daten auf der Homepage des Herstellers vor. Die Studie selbst wurde bisher nicht veröffentlicht, sodass ebenfalls keine Nachvollziehbarkeit der Methodik und Ergebnisse möglich ist.
Diskussion
Damit eine umfassende Bewertung des Verzerrungsrisikos bei den Wirksamkeitsstudien zu den DiGA in Form von RCT möglich ist, bedarf es der Transparenz durch öffentlich gemachte Informationen zur geplanten Studiendurchführung. Diese Transparenz erfordert folgende Voraussetzungen:
- 1.Registrierung in einem Studienregister
- 2.Veröffentlichung eines Studienprotokolls vor Beginn der Datenerhebung
- 3.Anfertigung eines Studienprotokolls nach Vorgaben internationaler Qualitätsstandards für Studienprotokolle, z.B. SPIRIT-Checkliste [20,21] oder ICH-GCP [[22]].
European Medicines Agency. ICH E6 (R2) Good clinical practice. Im Internet: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e6-r2-good-clinical-practice#current-version---revision-2-section; Zugriff: 05.07.2022
Im Sinne der Transparenz und Nachvollziehbarkeit der für DiGA zugrunde gelegten Studien schreibt die DiGAV [
[5]
] die Registrierung in einem deutschen und zusätzlich in einem internationalen Studienregister vor Studiendurchführung verbindlich vor. DiGA, die in das DiGA-Verzeichnis aufgenommen werden möchten, sollten ihre Studien prioritär im Deutschen Register Klinischer Studien (DRKS) registrieren. Für internationale Registrierungsmöglichkeiten bieten sich die international anerkannten Register ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/) oder ISRCTN (https://www.isrctn.com/) an. Dieses Vorgehen ist zu fordern, da auf diese Weise verhindert werden kann, dass Studien entsprechend unerwarteter und unerwünschter Ereignisse im Studienverlauf nachträglich verändert werden können.Bundesministerium für Gesundheit (BMG). Digitale-Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV). Im Internet: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/service/gesetze-und-verordnungen/guv-19-lp/digav.html; Zugriff: 05.07.2022
Hierzu bleibt anzumerken, dass auch in der wissenschaftlichen Praxis mittlerweile Vorgaben hinsichtlich der Transparenz im Forschungsprozess durchgesetzt werden. So benötigen wissenschaftliche Studien an Universitäten ein positives Ethikvotum, was wiederum unter anderem die Registrierung in einem klinischen Register voraussetzt. Auch wissenschaftliche Fachjournale setzten häufig eine Registrierung in einem klinischen Register voraus. Zudem werden auch Bedingungen an die Berichterstattung gestellt, etwa indem die Erfüllung von Transparenzanforderungen in Form von Checklisten (bspw. CONSORT-Statement) Voraussetzung für das erfolgreiche Durchlaufen des Peer-Review-Prozesses sind.
Studien zur Zulassung von DiGA, die bereits in einem wissenschaftlichen Fachjournal veröffentlicht wurden, bringen insofern häufig eine gewisse Mindesttransparenz mit sich. Gleichwohl ist eine Veröffentlichung der Studienergebnisse vor Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis keine Voraussetzung. Diese muss erst spätestens 12 Monate nach Einreichung der Nachweise beim BfArM erfolgen [
[1]
].Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Das Fast Track Verfahren für digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nach § 139e SGB V. Ein Leitfaden für Hersteller, Leistungserbringer und Anwender. Im Internet: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html; Zugriff: 05.07.2022
Die Veröffentlichung eines Studienprotokolls vor Beginn der Datenerhebung ist zudem keine Voraussetzung für eine Publikation in einem wissenschaftlichen Fachjournal.
Registrierung allein unzureichend – Vorabveröffentlichung von Studienprotokollen zwingend erforderlich
Gleichwohl sind die Angaben, die bei der Registrierung in einem klinischen Register gemacht werden, zur Bewertung der beschriebenen Verzerrungsrisiken nicht ausreichend. So sollten die Informationen zur geplanten Studiendurchführung in Form eines Studienprotokolls und Analyse-Plans bereitgestellt werden, wie dies bei den DiGA deprexis und vorvida der Fall war. Bei deprexis lag bei einer von vier angegebenen RCT ein vorab publiziertes Studienprotokoll zugrunde. Zwar wurde auch bei der DiGA HelloBetter Vaginismus Plus ein Studienprotokoll veröffentlicht, allerdings erst nach Beginn der Datenerhebung. Durch das Vorliegen derartiger Studienprotokolle wird die Einschätzung des Verzerrungsrisikos durch selektives Berichten erst möglich.
Um die „Transparenzlücke“ zwischen den Angaben in klinischen Registern und den Anforderungen von Studienprotokollen aufzuzeigen, wurden die Informationen, die die DiGA-Betreiber in den klinischen Registern (s.o.) gemacht werden, mit den Anforderungskriterien der international anerkannten SPIRIT-Checkliste zur Erstellung von Studienprotokollen von RCT [
20
, 21
] verglichen. Beispielhaft wurden dazu die drei DiGA elevida, somnio und velibra, die kein Studienprotokoll veröffentlicht haben, untersucht (Tabelle 5). Hierbei zeigte sich, dass die in den klinischen Registern gemachten Angaben den Anforderungen der SPIRIT-Checkliste in keiner Weise genügen und verlässliche Aussagen zum Verzerrungspotential durch selektives Berichten somit nicht zulassen.Tabelle 5Vergleich der Registrierungsdatenbanken und der SPIRIT-Checkliste zur Erstellung von Studienprotokollen.
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Bei der Veröffentlichung von Studienprotokollen ist es darüber hinaus von Bedeutung, dass diese Informationen zur Studiendurchführung vor Beginn der Datenerhebung veröffentlicht werden. Nur in diesem Fall kann geprüft werden, ob die vorab definierte Studiendurchführung von der abschließenden Veröffentlichung abweicht. Dadurch kann verhindert werden, dass die Betreiber*innen der Studien nur für sie vorteilhafte Ergebnisse der Studien berichten.
Verblindung auch bei DiGA möglich
In allen Studien zu den DiGA zeigte sich ein Verzerrungsrisiko durch eine fehlende Verblindung der Teilnehmenden und Prüfer*innen. Dies lag darin begründet, dass die Kontrollgruppe in der Regel die übliche medizinische Versorgung (standard of care) erhielt und die Gruppenzuteilung dahingehend nicht geheim gehalten werden konnte. Eine Verblindung aller Beteiligten ist dann möglich, wenn sich ohne weiteres nicht unterscheiden lässt, welche Art der Anwendung die Teilnehmenden erhalten. In Konsequenz einer fehlenden Verblindung lässt sich nicht ausschließen, dass es sich bei der gemessenen Wirksamkeit und einen reinen Placebo-Effekt handelt. Dies wird dadurch verschärft, dass die Outcomes in Form von Selbstberichten gemessen werden. Die Erfassung selbstberichteter Endpunkte kann durchaus sinnvoll und notwendig sein, insbesondere wenn es darum geht, patientenrelevante Endpunkte wie bspw. die Lebensqualität zu untersuchen. Allerdings besteht dabei immer die Gefahr einer Überschätzung des Behandlungseffekts, insbesondere wenn die Teilnehmenden nicht verblindet waren. Dies lässt sich durch den sogenannten Hawthorne-Effekt begründen, der besagt, dass bereits die Teilnahme an einer Studie dazu führen kann, dass die Teilnehmenden einen positiven Effekt der Behandlung erleben [].
Gleichwohl kann auch im Falle von DiGA eine Verblindung vorgenommen werden. In einer Studie von Fiatarone et al. [
[24]
] wurde eine Anwendung (computerbasiertes kognitives Training) in der Interventionsgruppe mit einer alternativen Anwendung (Anschauen von 5 National Geographic Videos mit anschließenden Gedächtnisfragen) in der Kontrollgruppe verglichen. Man spricht in so einem Fall von einer sog. Sham-Anwendung oder Sham-Intervention. Dadurch kann eine Verblindung der Studie gewährleistet werden. Hier ist zu empfehlen, dass zukünftige Studien die Anwendung mit der digitalen Gesundheitsanwendung mit einer digitalen Sham-Anwendung vergleichen. Zusätzlich zur verblindeten Gruppenzuteilung und Anwendung sollte eine verblindete Endpunkterhebung erfolgen. Hilfreich kann dabei sein, den Endpunkt, sofern möglich und sinnvoll, in Form einer Fremdbeurteilung zu erheben, bei der die beurteilenden Personen für die Randomisierung verblindet wurden. Alternativ ist der Einsatz von Fremdbeurteilungsinstrumenten ergänzend zur Verwendung von Selbstbeurteilungsinstrumenten zu empfehlen.Unterschiedliche Drop-Out-Raten zwischen Interventions- und Kontrollgruppe
Auffallend war, dass die Drop-Out-Raten in fast allen Studien hoch waren und der Anteil der Abbrecher*innen in der Interventionsgruppe teilweise deutlich höher war als in der Kontrollgruppe. Daraus ergeben sich zwei Problematiken, wie auch Eikermann [
[25]
] beschreibt. Zum einen bleibt die Frage nach den Gründen für die zum Teil niedrige Adhärenz. Im Rahmen der untersuchten Studien wurden die Gründe für die unterschiedlichen Drop-Out-Raten nicht systematisch erfasst. Kernebeck et al. führen als Gründe für eine Nichtadhärenz bei digitalen Interventionen Zeitmangel bei der Anwendung, die persönliche Unzufriedenheit mit den Interventionsinhalten sowie Interventionsinhalte, die von den Nutzer*innen als unpersönlich wahrgenommen werden, an. Zudem steige mit zunehmender Nutzungsdauer die Wahrscheinlichkeit, dass die digitale Intervention nicht mehr verwendet wird. Grundsätzlich haben vulnerable Gruppen, also beispielsweise ältere Menschen, eine geringere Adhärenz bei digitalen Anwendungen als nicht vulnerable Gruppen [Eikermann M. Digitale Gesundheitsanwendungen aus Sicht der evidenzbasierten Medizin. KVH journal 2022; 06/2022. Netzwerk evidenzbasierte Medizin. Im Internet: https://journal.kvhh.net/6-2022/digitale-gesundheitsanwendungen-aus-sicht-der-evidenzbasierten-medizin; Zugriff: 05.07.2022
[26]
]. Die bereits unter Studienbedingungen festgestellte niedrige Adhärenz könnte sich im Versorgungsalltag noch verschärfen, was die geplante und in den Ergebnissen der Studien teilweise auch festgestellte Verbesserung der medizinischen Versorgung konterkarieren würde.Zum anderen stellt sich hinsichtlich der Untersuchung der Wirksamkeit die Frage, wie Studien mit hohen und in den Gruppen unterschiedlichen Drop-Out-Raten umgehen. Hier bleibt festzuhalten, dass fast alle untersuchten Studien durch Verwendung der Intention-to-Treat Auswertungsmechanik sowie der Durchführung von Sensitivitätsanalysen und geeigneter Imputationsverfahren versuchten, dass Verzerrungsrisiko zu reduzieren.
Limitationen
Die Untersuchung der Studienqualität der DiGA wurde auf Basis des international wissenschaftlich anerkannten Revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials durchgeführt. Gleichwohl existieren neben dem RoB 2 Tool verschiedene weitere Instrumente zur Bewertung der endpunktbezogenen Studienqualität und des Verzerrungsrisikos, wie beispielsweise das GRADE [
[27]
]. Es kann demnach nicht ausgeschlossen werden, dass bestimmte Aspekte der Qualitätsbewertung von Studien nicht berücksichtigt wurden. Grundlage der Bewertung der Methodik waren die von den Herstellern im Rahmen des Fast-Track-Verfahrens eingereichten und im DiGA-Verzeichnis veröffentlichten Studien. Es ist jedoch möglich, dass weitere Evidenz zu den DiGA besteht, die nicht einbezogen wurde, da sie nicht Gegenstand des Fast-Track-Verfahrens war oder nicht im DiGA-Verzeichnis veröffentlicht wurde (beispielsweise Studienberichte, etc.).Die Bewertung des Verzerrungspotentials wurde auf den jeweiligen primären Endpunkt der RCTs bezogen. Die Bewertung weiterer Endpunkte könnte zu einem differenzierteren Bild der Studienqualität führen. Da die gewählten primären Endpunkte jedoch alle patientenrelevant sind, würde das die Gesamteinschätzung nicht ändern.
Fazit
Die Zwischenbilanz 18 Monate nach Einführung der DiGA im deutschen GKV-System zeigt, dass die wissenschaftliche Evidenz der untersuchten DiGA als Grundlage der Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis problematisch ist.
Die vorliegenden Ergebnisse der Bewertung der Studienqualität verdeutlichen, dass sämtliche RCT der 6 dauerhaft ins DiGA-Verzeichnis aufgenommen Anwendungen ein hohes Verzerrungspotential aufweisen. Die Befürchtung, dass DiGA auf der Grundlage von Studien mit unzureichender wissenschaftlicher Güte dauerhaft in die Versorgung gelangen, hat sich somit bestätigt.
Nicht bestätigt hat sich die Befürchtung, dass sich eine geringe wissenschaftliche Qualität bereits in der Wahl des Studiendesigns niederschlägt. Alle untersuchten DiGA führten RCT durch, obwohl das BfArM zum Nachweis des positiven Versorgungseffekts retrospektive vergleichende Studien bzw. retrospektive Studien mit intraindividuellem Vergleich vorschreibt und nur „alternativ“ prospektive Studien eingesetzt werden sollen. Positiv hervorzuheben ist zudem, dass die Hersteller für die untersuchten DiGA Endpunkte zum Nachweis eines medizinischen Nutzens anstatt einer patientenrelevanten Verfahrens- und Strukturverbesserung vorgelegt haben. Die Studien haben dementsprechend gezeigt, dass die Durchführung von RCT mit versorgungsrelevanten Nutzenendpunkten auch für die Hersteller von DiGA möglich ist. Die fast durchgängig gewählten Wartelisten-Kontrollgruppen sind jedoch als problematisch zu bewerten, insbesondere wenn die Patienten über die Gruppenzugehörigkeit informiert waren, da dies zu einer Überschätzung des Effekts führen kann. Damit die Einhaltung hoher methodischer Standards nicht schon bei der Wahl des Studiendesigns scheitert, sollte die verpflichtende Durchführung von RCTs zur Untersuchung des medizinischen Nutzens allerdings auch für die Hersteller von DiGA gesetzlich vorgeschrieben werden.
Wenn DiGA demnach nicht als reine Projektionsfläche und als Hoffnungsträger für eine zeitgemäße Digitalisierung im deutschen Gesundheitswesen herhalten sollen, müssen die Hersteller der DiGA sowie die politischen Entscheidungsträger*innen im Sinne einer Anpassung der zuvor genannten Vorgaben „ihre Hausaufgaben“ machen. Die beinhaltet konkret die verpflichtende Durchführung von RCT, sowie deren methodisch einwandfreie Umsetzung nach den international gültigen Standards der evidenz-basierten Medizin und die Einhaltung international geltender Transparenzregeln „guter wissenschaftlicher Praxis“.
Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde von Nikolas Dietzel als Teil der Anforderungen zur Erlangung des Grades „Dr. rer. biol. hum.“ an der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) angefertigt.
Interessenkonflikt
Die Autor*innen geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Autor*innenschaft
Peter L. Kolominsky-Rabas: Konzeptualisierung, Auswahl der Methodik, Durchführung der formalen Analyse, Interpretation der Analyseergebnisse, Entwurf und weitere Überarbeitung des Manuskripts.
Martin Tauscher: Interpretation der Analyseergebnisse, Review des Entwurfs und des überarbeiteten Manuskripts.
Roman Gerlach: Interpretation der Analyseergebnisse, Review des Entwurfs und des überarbeiteten Manuskripts.
Matthias Perleth: Interpretation der Analyseergebnisse, Review des Entwurfs und des überarbeiteten Manuskripts.
Nikolas Dietzel: Konzeptualisierung, Auswahl der Methodik, Durchführung der formalen Analyse, Interpretation der Analyseergebnisse, Entwurf und weitere Überarbeitung des Manuskripts.
Anhang A.
Beschreibung der Studien zu den untersuchten DiGA
HelloBetter Vaginismus Plus
Die dauerhafte Zulassung der DiGA HelloBetter Vaginismus Plus wurde auf Basis einer randomisiert kontrollierten Studie vorgenommen [
[10]
]. 200 Frauen nahmen an der Studie teil. Studienteilnehmende waren Personen, die an einem nichtorganischen Vaginismus bzw. einer nichtorganischen Dyspareunie litten. Die Teilnehmenden wurden in gleicher Anzahl auf beide Gruppen verteilt. Die Interventionsgruppe hatte neben der regulären Versorgung Zugriff auf die DiGA, während die Wartekontrollgruppe Zugang zur regulären Versorgung hatte und erst nach 6 Monaten auf die DiGA zugreifen konnte. Der klinische Endpunkt, die erfolgreiche koitale vaginale Penetration wurde mittels des Items 7 des Primary Endpoint Questionnaire (PEQ) [Feiler M, Balzus L, Groos H et al. Studienbericht “HelloBetter Vaginismus Plus”. Im Internet: https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00010228; Zugriff: 05.07.2022
[19]
] nach 12 Wochen gemessen. Als Ergebnis der Studie konnte festgestellt werden, dass sich die koitale vaginale Penetration in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verbessert hat (IG: 49%, KG: 21%, p = 0,002). Dieser Effekt war auch noch nach 6 Monaten signifikant (IG: 49%, KG: 21%, p = 0,011).vorvida
Die Wirksamkeit der DiGA vorvida wurde in einer pragmatischen randomisiert kontrollierten Studie untersucht [
[11]
]. An der Studie beteiligten sich 608 Personen mit problematischem Alkoholkonsum, von denen 306 der Interventionsgruppe (mit vorvida) und 302 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Die Personen in der Kontrollgruppe erhielten die übliche medizinische Versorgung und Zugang zur Nutzung von vorvida nach Abschluss der Studie. Klinischer Endpunkt war die Reduzierung des Alkoholkonsums. Der tägliche durchschnittliche Alkoholkonsum wurde mit zwei standardisierten Selbstbeurteilungsfragebögen, dem Quantity-Frequency-Index mit Mengenangaben in Alkohol in g in den letzten 30 Tagen und dem Timeline-Follow-Back mit Mengenangaben in Alkohol in g in den letzten 7 Tagen [28
, 29
, 30
] gemessen. Der Alkoholkonsum in der Interventionsgruppe reduzierte sich im Vergleich zu der Kontrollgruppe innerhalb von drei und sechs Monaten signifikant.deprexis
Die dauerhafte Zulassung der DiGA deprexis fand auf Basis von vier randomisiert kontrollierten Studien statt [
12
, 13
, 14
, 18
]. Der klinische Endpunkt in allen vier Studien war die Reduzierung depressiver Symptome. Das Outcome wurde dabei, je nach Studie, mit dem Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) [[31]
], dem Beck Depression Inventory (BDI) [[32]
] oder dem Beck Depression Inventory-II (BDI-II) [[33]
] gemessen.In einer Meta-Analyse [
[34]
] von Studien zur DiGA deprexis, die auch die vier genannten Studien beinhaltet, zeigte sich eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptomatik bei den Nutzer*innen von deprexis verglichen mit den Teilnehmenden der jeweiligen Kontrollgruppe, die in den meisten Fällen auf einer Warteliste standen und die übliche medizinische Versorgung erhielten (I2 = 26%, 95% CI: 0.40-0.62, p = <0.001, Effektstärke Hedge’s g = 0.25). Zudem zeigte sich in den Studien eine geringe Heterogenität. Die zugrundeliegende Fallzahl der Meta-Analyse betrug N = 2901.elevida
Die Wirksamkeit der DiGA elevida wurde in einer randomisiert kontrollierten Studie untersucht [
[15]
]. An der Studie nahmen 275 Personen mit einer Multiplen Sklerose und einer zusätzlichen Fatigue Teil, von denen 139 der Interventionsgruppe (mit elevida) und 136 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Die Personen in der Kontrollgruppe erhielten die übliche medizinische Versorgung und konnten elevida nach Abschluss der Studie ebenfalls nutzen. Klinischer Endpunkt war die Reduzierung einer Fatigue. Gemessen wurde der physische und mentale Ausprägungsgrad der Fatigue mit der Chalder Fatigue Scale (CFS) [[35]
]. In der Interventionsgruppe war der Ausprägungsgrad der Fatigue nach 12 Wochen signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (ITT-Analyse: Zwischengruppendifferenz: 2.74 Punkte; 95% CI: 1.16-4.32; p = 0.0007; Effektstärke Cohen’s d = 0.53). Die Unterschiede waren auch nach 24 Wochen nachweisbar (ITT-Analyse: Zwischengruppendifferenz: 2.19 Punkte; 95% CI: 0.57-3.82; p = 0.0080).somnio
Die Wirksamkeit der DiGA somnio wurde in einer randomisiert kontrollierten Studie untersucht [
[16]
]. An der Studie nahmen 56 Personen teil, die unter einer Insomnie litten. Von den 56 Personen wurden 29 der Interventionsgruppe (mit somnio) und 27 Personen der Kontrollgruppe zugeordnet. Die Teilnehmenden in der Kontrollgruppe erhielten die übliche medizinische Versorgung und Zugang zur Nutzung von somnio nach Abschluss der Studie. Der klinische Endpunkt war die Verbesserung der Insomnie. Die Schwere der Symptomatik wurde mit dem Insomnie Schweregrad Index (ISI) [[36]
] gemessen. Bei der Studie zeigte sich, dass somnio die Symptome in der Interventionsgruppe im Vergleich zu Kontrollgruppe signifikant reduzieren konnte (p < 0.001, Effektstärke Coheńs d = 1.79). Die Reduktion blieb auch nach 12 Monaten stabil.velibra
Die Wirksamkeit der DiGA velibra wurde in einer randomisiert kontrollierten Studie untersucht [
[17]
]. An der Studie zu velibra nahmen 139 Personen mit einer generalisierten Angststörung, einer Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie oder einer sozialen Angststörung teil. 70 der Teilnehmenden wurden der Interventionsgruppe (übliche medizinische Versorgung zusätzlich mit velibra), 69 der Teilnehmenden wurden der Kontrollgruppe zugeordnet. Die Kontrollgruppe erhielt ausschließlich die übliche medizinische Versorgung, konnte aber velibra nach Abschluss der Studie nutzen. Der klinische Endpunkt, eine Reduzierung depressiver und angstbezogener Symptome, wurde mittels standardisierter Fragebögen (Depression Anxiety Stress Scales – Short Form (DASS-21) [[37]
], Beck Anxiety Inventory (BAI) [[38]
], Beck Depression Inventory-II (BDI-II) [[33]
], Brief Symptom Inventory (BSI) [[39]
] und Short-Form Health Survey-12 (SF-12) [[40]
]) gemessen. In der Interventionsgruppe konnten nach 9 Wochen eine signifikante Verringerung der Angst- und depressiven Symptome sowie signifikant bessere Werte bezogen auf die Lebensqualität im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt werden. Die Therapieeffekte waren auch nach 6 Monaten nachweisbar.Literatur
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Publication history
Published online: November 24, 2022
Accepted:
September 22,
2022
Received in revised form:
September 7,
2022
Received:
April 26,
2022
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- Erratum zu „Wie belastbar sind Studien der aktuell dauerhaft aufgenommenen digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGA)? Methodische Qualität der Studien zum Nachweis positiver Versorgungseffekte von DiGA“ [Z. Evid. Fortbild. Gesund. Wesen 2022;175:1–16]Zeitschrift für Evidenz, Fortbildung und Qualität im GesundheitswesenVol. 176
- PreviewIm Anhang A bei der Beschreibung der Studien zu den untersuchten DiGA findet sich bei der DiGA deprexis leider eine fehlerhafte Angabe hinsichtlich der Effektstärke der nachgewiesenen Wirksamkeit in einer Meta-Analyse (Seite 15). Die Effektstärke (Hedge’s g) wurde dort fälschlicherweise mit 0.25 angegeben. Richtigerweise beträgt die Effektstärke 0.51. Wir bitten den Fehler zu entschuldigen.
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