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Research Article| Volume 112, SUPPLEMENT 1, S27-S33, 2016

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Frühere Zulassung von Arzneimitteln - Eine Chance für Patienten?

Open AccessDOI:https://doi.org/10.1016/j.zefq.2016.04.010
Frühere Zulassung von Arzneimitteln - Eine Chance für Patienten?
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      Summary

      In recent years, various options have been discussed to accelerate the approval of new drugs, especially for conditions with high unmet needs. There is a trade-off between the earlier availability of new treatment options and a potentially higher safety risk of drugs which have not been investigated in long-lasting clinical trials and a broader patient population. It must also be taken into account that clinical trial data and results must be sufficient to allow for the reimbursement of the new treatment option. The difficult process of weighting the benefits against the potential risks of an accelerated drug approval should be discussed between patients, regulatory authorities, HTA institutions and pharmaceutical companies. Patients might benefit from a fair, balanced accelerated approval.

      Zusammenfassung

      In den letzten Jahren wurden verschiedene Ansätze diskutiert, die Zulassung von neuen Arzneimitteln besonders bei solchen Erkrankungen zu beschleunigen, bei denen es bisher keine oder nur begrenzte Therapiemöglichkeiten gibt. Hierbei ergibt sich ein Spannungsfeld zwischen neuen früher verfügbaren Therapieoptionen und einem möglicherweise erhöhten Sicherheitsrisiko aufgrund von noch nicht ausreichend langer klinischer Prüfung der neuen Arzneimittel. Es muss ebenfalls berücksichtigt werden, dass die Datenlage ausreichend sein muss, um eine Erstattung der neuen Arzneimittel zu gewährleisten. Die schwierige Abwägung zwischen Vor- und möglichen Nachteilen einer beschleunigten Zulassung muss zwischen Patientenvertretern, Zulassungsbehörden, HTA Institutionen und forschenden Arzneimittelherstellern diskutiert werden. Eine beschleunigte Zulassung kann für Patienten vorteilhaft sein.

      Schlüsselwörter

      Keywords

      Einleitung

      Die Entwicklung eines neuen Arzneimittels dauert durchschnittlich fast 10 Jahre [
      CMR International Pharmaceutical R&D. Fact Book.
      Thomson Reuters, London2014
      ]. In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Ansätze diskutiert und teilweise etabliert, um den Zulassungsprozess neuer Arzneimittel zu beschleunigen [
      • Eichler H.G.
      • Abadie E.
      • Breckenridge A.
      • et al.
      Bridging the efficacy–effectiveness gap: a regulator's perspective on addressing variability of drug response.
      Nature Rev Drug Disc. 2011; 10: 495-496
      ,
      • Baird L.G.
      • Banken R.
      • Eichler H.G.
      • et al.
      Accelerated access to innovative medicines for patients in need.
      Clin Pharmacol Ther. 2014; 96: 559-571
      ,
      • Eichler H.G.
      • Baird L.G.
      • Barker R.
      • et al.
      From Adaptive Licensing to Adaptive Pathways: Delivering a Flexible Life-Span Approach to Bring New Drugs to Patients.
      Clin Pharmacol Ther. 2015; 97: 235-246
      ,
      • Eichler H.G.
      • Oye K.
      • Baird L.G.
      • et al.
      Adaptive licensing: taking the next step in the evolution of drug approval.
      Clin Pharmacol Ther. 2012; 91: 426-437
      ].
      Baird et al. beschreiben in einer Übersicht 13 verschiedene Möglichkeiten einer beschleunigten Arzneimittelzulassung [
      • Baird L.G.
      • Banken R.
      • Eichler H.G.
      • et al.
      Accelerated access to innovative medicines for patients in need.
      Clin Pharmacol Ther. 2014; 96: 559-571
      ].
      In der Tabelle 1 sind einige dieser beschleunigten Zulassungswege aufgeführt
      Tabelle 1Beispiele für eine beschleunigte Zulassung neuer Arzneimittel.
      • Adaptive Licensing
      • Adaptive Pathways
      • Flexible Licensing
      • Conditional marketing authorization
      • Conditional approval
      • Managed entry agreements (MEAs)
      • Coverage with evidence development (CED)
      Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, die beschleunigte Zulassung von Arzneimittel darzustellen und zu diskutieren. Es werden Initiativen der europäischen (EMA) und der amerikanischen Arzneimittelzulassungbehörde (FDA) vorgestellt. Anhand einer publizierten retrospektiven Kohortenstudie wird die Problematik eines möglicherweise erhöhten Risikos beschleunigt zugelassener Arzneimittel diskutiert. Die Entwicklung und Zulassung von neuen Arzneimitteln zur Behandlung des malignen Melanoms und der primären Hypercholesterinämie werden im Kontext einer beschleunigten Zulassung vorgestellt.

      EMA: „From Adaptive Licensing to Adaptive Pathways“

      Eichler et al. haben vorgeschlagen, den Begriff der „adaptiven Zulassung“ (Adaptive Licensing) durch „adaptiven Entwicklungspfade“ (Adaptive Pathways) zu ersetzen [
      • Eichler H.G.
      • Baird L.G.
      • Barker R.
      • et al.
      From Adaptive Licensing to Adaptive Pathways: Delivering a Flexible Life-Span Approach to Bring New Drugs to Patients.
      Clin Pharmacol Ther. 2015; 97: 235-246
      ].
      Es liegt auf der Hand, dass bei einer beschleunigten Zulassung von Arzneimittel die Bewertung des Nutzen-Risikoverhältnis noch unsicherer ist, als nach Abschluss umfangreicherer und längerer klinischer Prüfungen. Dieses Spannungsfeld in dem sich adaptive Entwicklungspfade von Arzneimitteln und Biologika befinden, wurde in einer Publikation des MIT-NEWDIGS (Massachusetts Institute of Technology- NEW Drug Development ParadIGmS) wie folgt beschrieben: „ Adaptive Zulassung ist ein prospektiv geplanter, flexibler regulatorischer Prozess für Arzneimittel und Biologika. Durch einen iterativen Prozess der Evidenzgenerierung zur Reduzierung von Unsicherheit, gefolgt von sich wiederholender Bewertung durch die Zulassungsbehörden und Anpassung der Zulassung versucht adaptive Zulassung den Nutzen neuer Arzneimittel für die Gesundheit zu optimieren. Hierbei gilt es eine Balance zwischen früher Zulassung und zunehmendem besseren Verständnis von Nutzen und Risiko zu finden, damit optimal im Sinne der Patienten entschieden werden kann.“ [
      • Eichler H.G.
      • Oye K.
      • Baird L.G.
      • et al.
      Adaptive licensing: taking the next step in the evolution of drug approval.
      Clin Pharmacol Ther. 2012; 91: 426-437
      ]
      Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA (European Medicines Agency) hat umfangreiche wissenschaftliche Informationen zu Adaptive Pathways auf ihrer Website veröffentlicht [

      EMA: Adaptive pathways. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000601.jsp. Stand: 04.01.2016.

      ].
      Die folgende Abbildung ist an eine Präsentation der EMA angelehnt und skizziert ein Beispiel eines adaptiven Zulassungsweges [

      EMA: Adaptive Pathways Pilot. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2015/11/WC500196727.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ]. Abbildung 1
      Figure thumbnail gr1
      Abbildung 1Beispiel einer Arzneimittelzulassung im Adaptive Pathway der European Medicines Agency (EMA)
      [

      EMA: Adaptive Pathways Pilot. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2015/11/WC500196727.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ]
      Aus Sicht der EMA können bei Erkrankungen mit noch sehr begrenzten therapeutischen Optionen („high unmet need“) Arzneimittel beschleunigt und iterativ entwickelt werden. Die erste Zulassung kann z.B. in einer noch begrenzten Patienten-Subpopulation der Erkrankung erfolgen. Durch weitere randomisierte klinische Studien und/oder Generierung von Real World Data können danach zusätzliche Daten zur Effektivität und Sicherheit bei der Behandlung weiterer Patientenpopulationen gewonnen werden, die dann später möglicherweise zu einer erweiterten Zulassung führen können. Es ist selbstverständlich, dass solche iterativen Arzneimittelentwicklungen nur erfolgen können, wenn Health Technology Assessment (HTA) Institutionen eingebunden werden. Neben der früheren Zulassung muss natürlich die Datenlage auch ausreichend sein, um nach der Zulassung auch eine Erstattung des Arzneimittels zu erreichen.
      Die möglichen Vorteile und Herausforderungen von Arzneimittelzulassungen im Adaptive Pathway sind in der Abbildung 2 zusammengefasst.
      Figure thumbnail gr2
      Abbildung 2Mögliche Vorteile und Herausforderungen von Arzneimittelzulassungen im Adaptive Pathway
      Die EMA hat in verschiedenen Veröffentlichungen über die Erfahrungen eines Pilotprojektes zum Adaptive Pathway Konzept berichtet [

      EMA: Adaptive Pathways Pilot. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2015/11/WC500196727.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ,

      EMA. Adaptive pathways to patients: report on the initial experience of the pilot project. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2014/12/WC500179560.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ,

      PMLiVE. Gathering pace: adaptive pathways. Im Internet: http://www.pmlive.com/pharma_intelligence/gathering_pace_adaptive_pathways_631869. Stand: 04.01.2016.

      ].
      Abbildung 3 zeigt eine erste Auswertung dieses Pilot Projektes.
      Figure thumbnail gr3
      Abbildung 3Erste Auswertung des Pilot Projektes einer Arzneimittelzulassung im Adaptive Pathway der European Medicines Agency (EMA)
      [

      EMA: Adaptive Pathways Pilot. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2015/11/WC500196727.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ]
      (Stand November 2015)
      Weitere Diskussionspunkte bei den bisher evaluierten potentiellen Kandidaten waren laut EMA eine ungenaue Beschreibung der Methodik zur Gewinnung von Nachzulassungsdaten, die Notwendigkeit dass die Endpunkte sowohl von Zulassung und HTA Institutionen akzeptiert werden müssen und dass der „Weg“ von der initialen zur endgültigen Population nicht ausreichend genau beschrieben wurde [

      PMLiVE. Gathering pace: adaptive pathways. Im Internet: http://www.pmlive.com/pharma_intelligence/gathering_pace_adaptive_pathways_631869. Stand: 04.01.2016.

      ].

      ADAPT SMART Initiative (Accelerated Development of Appropriate Patient Therapies a Sustainable, Multi-stakeholder Approach from Research to Treatment-outcomes)

      Kürzlich wurde im Rahmen der IMI (Innovative Medicine Initiative) die ADAPT SMART Initiative gegründet [

      THE INNOVATIVE MEDICINES INITIATIVE. Im Internet: http://www.imi.europa.eu/. Stand: 04.01.2016.

      ]. Dieses international besetzte Konsortium hat sich zum Ziel gesetzt, die MAPPs (Medicines Adaptive Pathways to Patients) Initiative zu koordinieren und zu unterstützen [

      Innovative Medicines Initiative Launches ‘ADAPT SMART’, an Adaptive Pathways Project with 32 International Participants. Im Internet: http://adaptsmart.eu/press-release-innovative-medicines-initiative-launches-adapt-smart-an-adaptive-pathways-project-with-32-international-participants/. Stand: 04.01.2016.

      ,

      Accelerated Development of Appropriate Patient Therapies a Sustainable, Multi-stakeholder Approach from Research to Treatment-outcomes. Im Internet: http://adaptsmart.eu/. Stand: 04.01.2016.

      ]. ADAPTSMART wird von der EMA geleitet, von TI Pharma koordiniert und von öffentlichen und industriellen Partnern unterstützt [

      Innovative Medicines Initiative Launches ‘ADAPT SMART’, an Adaptive Pathways Project with 32 International Participants. Im Internet: http://adaptsmart.eu/press-release-innovative-medicines-initiative-launches-adapt-smart-an-adaptive-pathways-project-with-32-international-participants/. Stand: 04.01.2016.

      ]. In Abbildung 4 sind die wesentlichen Zielsetzungen des ADAPT SMART Konsortiums zusammengefasst.
      Figure thumbnail gr4
      Abbildung 4Zielsetzungen des ADAPT SMART Konsortium. http://adaptsmart.eu/
      [

      Accelerated Development of Appropriate Patient Therapies a Sustainable, Multi-stakeholder Approach from Research to Treatment-outcomes. Im Internet: http://adaptsmart.eu/. Stand: 04.01.2016.

      ]
      ADAPT SMART: Accelerated Development of Appropriate Patient Therapies a Sustainable, Multi-stakeholder Approach from Research to Treatment-outcomes
      MAPPs: Medicines Adaptive Pathways to Patients
      IMI: Innovative Medicine Initative.
      Das ADAPTSMART Konsortium beabsichtigt alle relevanten Stakeholder zu involvieren. Hierzu zählen Patientenvertretungen, Industrie, mittlere und kleinere Forschungsunternehmen, HTA Institutionen und Institute, Erstattungsbehörden, Nationale und Europäische Zulassungsbehörden und die Europäische Kommission.

      FDA: „Critical Path Initiative“

      Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat bereits 2004 die Critical Path Initiative (CPI) zur Optimierung der Arzneimittelentwicklung gestartet. Ziel war es, die Übertragung biomedizinischer Forschungsergebnisse in die Arzneimitteltherapie zu beschleunigen [

      FDA. FDA's Critical Path Initiative. Im Internet: http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/ucm076689.htm. Stand: 04.01.2016.

      ,
      • Berry D.A.
      • Herbst R.S.
      • Rubin E.H.
      Reports from the 2010 Clinical and Translational Cancer Research Think Tank Meeting: Design Strategies for Personalized Therapy Trials.
      Clin Cancer Res. 2012; 18: 638-644
      ]. Unter anderem wurde auch die Entwicklung innovativer Studiendesigns wie z.B. adaptive Designs empfohlen.
      Ein Beispiel eines solchen adaptiven Studiendesigns ist die I-SPY 2 Studie (Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2). Das Studiendesign beinhaltet einen randomisierten Phase II Screening Prozess in dem Entwicklungskandidaten in Kombination mit einer etablierten neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen, die an einem Hochrisiko Mamma Karzinom erkrankt sind, klinisch getestet werden [
      • Barker A.D.
      • Sigman C.C.
      • Kelloff G.J.
      • et al.
      I-SPY 2: an adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy.
      Clin Pharmacol Ther. 2009; 86: 97-100
      ]. Primärer Endpunkt ist die pathologische komplette Response (pCR) zum Zeitpunkt der Operation. Wenn die Therapie mit einem Entwicklungskandidaten zu einer pCR führt, so besteht die Möglichkeit einer beschleunigten Zulassung. Neben der pCR wird die Biomarker Signatur des Mamma Karzinoms untersucht. Eine „Graduation“ in die Phase III ist dann möglich, wenn eine 85%ige prädiktive Wahrscheinlichkeit (Bayesian) besteht, dass der Entwicklungskandidat bei einer gegebenen Biomarker Subpopulation in einer randomisierten Studie mit 300 Patientinnen eine Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie zeigt [
      • Barker A.D.
      • Sigman C.C.
      • Kelloff G.J.
      • et al.
      I-SPY 2: an adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy.
      Clin Pharmacol Ther. 2009; 86: 97-100
      ].
      Abbildung 5 verdeutlicht das I-SPY 2 Studiendesign in schematisch, stark vereinfachter Form. Bei einer genetischen Subpopulation mit 2 Biomarkern hat der Entwicklungskandidat 2 keine überlegene Wirkung gegenüber der Standardtherapie im Phase II Screening gezeigt. Seine Entwicklung wird nicht weiterverfolgt. Der Entwicklungskandidat 1 hingegen zeigt ein besseres Ansprechen und hat bei Vorliegen der beiden Biomarker eine 85%ige prädiktive Wahrscheinlichkeit, in der Phase III eine Überlegenheit zu zeigen. Seine Entwicklung wird weiterverfolgt.
      Figure thumbnail gr5
      Abbildung 5Beispiel eines Studiendesigns zur personalisierten Arzneimitteltherapie:
      I-SPY 2 (Investigations of Serial Studies to predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2) modifiziert nach Berry DA et al. Clin Cancer Res 2012;18:638-44
      [
      • Berry D.A.
      • Herbst R.S.
      • Rubin E.H.
      Reports from the 2010 Clinical and Translational Cancer Research Think Tank Meeting: Design Strategies for Personalized Therapy Trials.
      Clin Cancer Res. 2012; 18: 638-644
      ]
      ExT: Experimentelle Therapie; SOC: Standard of Care.
      Im Phase II Screening Prozess der I-SPY2 Studie zeigte Neratinib bei einer Biomarkersignatur gute Ansprechraten mit einer ausreichend hohen prädiktiven Wahrscheinlichkeit für eine erfolgreiche Phase III. Dieses Ergebnis kann Anlass zur Planung einer Phase III Studie sein [

      ClinicalTrials.gov. I-SPY 2 TRIAL: Neoadjuvant and Personalized Adaptive Novel Agents to Treat Breast Cancer. Im Internet: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01042379. Stand: 04.01.2016.

      ,

      Park JW, Liu MC, Yee D, et al. Neratinib plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: Efficacy results from the ISPY2 TRIAL. Im Internet: http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/19_Supplement/CT227.Abstract. Stand: 04.01.2016.

      ].

      Sicherheit von beschleunigt zugelassenen Arzneimitteln

      In einer retrospektiven Kohortenstudie sind Arnardottir et al. der Frage nachgegangen, ob neue Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit hohem „unmet need“, die in Europa beschleunigt zugelassen wurden, ein erhöhtes Sicherheitsrisiko aufweisen [
      • Arnardottir A.H.
      • Haaijer-Ruskamp F.M.
      • Straus S.M.J.
      • et al.
      Additional safety risk to exceptionally approved drugs in Europe?.
      Br J Clin Pharmacol. 2011; 72: 490-499
      ]. Endpunkt der Untersuchung war die Aussendung des ersten DHCP (Direct Healthcare Professional Communication, „Rote Hand Brief“) von Arzneimittel, die zwischen 1999 und 2009 zugelassen wurden. Insgesamt wurden im Untersuchungszeitraum 289 neue Arzneimittel zugelassen. 64 Arzneimittel (16,4%) wurden beschleunigt zugelassen (Exceptional Circumstances (EC) or Conditional Approval (CA)). Bei 7 dieser beschleunigt zugelassenen Arzneimittel musste aufgrund eines neu aufgetretenen Sicherheitsrisikos ein DHCP verschickt werden. Diese Rate von 15% ist vergleichbar mit derjenigen von konventionell zugelassenen Arzneimitteln (33 von 243, 14%, P = 0.77). Die Wahrscheinlichkeit eines DHCP von konventionell oder beschleunigt zugelassenen Arzneimitteln im 11 Jahres Follow-up betrug 22% versus 26% (log-rank P = 0.726). Die Autoren folgern aus ihrer Untersuchung, dass die Schlussfolgerung nicht gerechtfertigt sei, Arzneimittel die im Rahmen des EC oder CA Verfahrens beschleunigt zugelassenen wurden würden, ein höheres Sicherheitsrisiko aufweisen als konventionell zugelassene Arzneimittel.

      Entwicklung und Zulassung neuer Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit begrenzten Therapieoptionen am Beispiel des Malignen Melanoms

      Eine Tumorerkrankung mit einem zweifelsfrei bestehenden hohen unmet need ist das maligne Melanom. Es geht von entarteten Melanozyten aus und metastasiert rasch lymphogen und hämatogen [
      • Tietze J.K.
      • Berking C.
      Endlich neue Therapieoptionen beim malignen Melanom.
      Dtsch Med Wochenschr. 2014; 1390: 1462-1467
      ]. Ca. 50000 Patientinnen und Patienten versterben jährlich an einem malignen Melanom [
      • Eggermont A.M.
      • Spatz A.
      • Robert C.
      Cutaneous melanoma.
      Lancet. 2014; 383: 816-827
      ]. Im metastasierten Stadium beträgt das mediane Überleben 6-9 Monate, 25% der Patienten überleben ein Jahr und nur ca. 15% drei Jahre [
      • Eggermont A.M.
      • Spatz A.
      • Robert C.
      Cutaneous melanoma.
      Lancet. 2014; 383: 816-827
      ,
      • Balch C.M.
      • Gershenwald J.E.
      • Soong S.J.
      • et al.
      Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification.
      J Clin Oncol. 2009; 27: 6199-6206
      ]. Die chemotherapeutischen Therapieoptionen bei einem nicht operablen malignen Melanom waren bis vor wenigen Jahren sehr limitiert. Durch Therapie mit Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Cisplation oder Paclitaxel konnte keine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit erreicht werden [
      • Tietze J.K.
      • Berking C.
      Endlich neue Therapieoptionen beim malignen Melanom.
      Dtsch Med Wochenschr. 2014; 1390: 1462-1467
      ]. Eine verbesserte Therapie des malignen Melanoms wurde erst nach genauerer Charakterisierung von Proto-Onkogenen möglich. So ist das Proto-Onkogen B-Raf (BRAF-Protein) eine wichtige Komponente für einen intrazellulären Signalweg. Eine Mutation an der Aminosäureposition 600 bewirkt eine verstärkte Aktivierung und unkontrolliertes Zellwachstum bis hin zur Melanomentstehung. Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib zeigten deutlich verbesserte Ansprechraten bei Patienten mit einer V600E Mutation und signifikante Überlebensvorteile im Vergleich zu Dacarbazin [
      • Liebmann C.
      Regulation of MAP kinase activity by peptide receptor signaling pathway: paradigms of multiplicity.
      Cell Signal. 2001; 13: 777-785
      ,
      • Chapman P.B.
      • Hauschild A.
      • Robert C.
      • et al.
      Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation.
      N Engl J Med. 2011; 364: 2507-2516
      ,
      • McArthur G.A.
      • Chapman P.B.
      • Robert C.
      • et al.
      Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.
      Lancet Oncol. 2014; 15: 323-332
      ]. Das mediane progressionsfreie Überleben unter Dabrafenib betrug 6,9 Monate verglichen mit 2,9 Monaten unter Dacarbazin [
      • Ascierto P.A.
      • Minor D.
      • Ribas A.
      • Phase I.I.
      • et al.
      trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma.
      J Clin Oncol. 2013; 31: 3205-3211
      ,
      • Hauschild A.
      • Grob J.J.
      • Demidov L.V.
      • et al.
      Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial.
      Lancet. 2012; 380: 358-365
      ]. Eine weitere Verbesserung der therapeutischen Therapie des malignen Melanoms wurde durch die CTLA-4 Hemmung (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) erreicht. Diejenigen Patienten, die auf die Gabe des CTLA-4 blockierenden Antikörpers Ipilumab ansprechen, überleben deutlich länger als unter den bisherigen Therapien. Es werden in der Literatur 2-Jahres-Überlebensraten von 24% und 5-Jahres-Überlebensraten 17% beschrieben [
      • Perez-Gracia J.L.
      • Labiano S.
      • Rodriguez-Ruiz M.E.
      • et al.
      Orchestrating immune check-point blockade for cancer immunotherapy in combinations.
      Curr Opin Immunol. 2014; 27: 89-97
      ,
      • Hodi F.S.
      • O’Day S.J.
      • McDermott D.F.
      • et al.
      Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.
      N Engl J Med. 2010; 363: 711-723
      ]. Als ein weiteres Therapieprinzip zur Behandlung des malignen Melanoms wurde kürzlich Pembrolizumab als Inhibitor des PD-1 Rezeptors auf aktivierten T-Zellen zugelassen [
      • Improta G.
      • Leone I.
      • Donia M.
      • et al.
      New developments in the management of advanced melanoma – role of pembrolizumab.
      OncoTargets and Therapy. 2015; 8: 2535-2543
      ]. Die Inhibition des „programmed cell death 1“ Rezeptor PD-1 bewirkt, dass die T-Zellen ihre inhibitorische Wirkung auf das Melanomwachstum beibehalten.
      Am 4. September 2014 erteilte die FDA Pembrolizumab eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Melanom, die auf andere Medikamente nicht mehr ansprachen [

      FDA. FDA approves Keytruda for advanced melanoma http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm412802.htm. Stand: 04.01.2016.

      ]. Die Substanz erhielt den Status einer sogenannten „breakthrough therapy“. Diese Zulassung ist ein sehr gutes Beispiel einer frühen Zulassung eines innovativen Arzneimittels. In ihrer Pressemitteilung führt die FDA aus: „ Die FDA Entscheidung erfolgte in einem beschleunigten Zulassungsverfahren von Medikamenten zur Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Erkrankungen und basiert auf positiven Einflüssen auf Surrogat Endpunkten, die einen klinischen Vorteil für Patienten wahrscheinlich machen. Hierdurch erhalten Patienten Zugang zu einer vielversprechenden Therapieoption bereits zu einem Zeitpunkt an dem weitere konfirmatorische Studien noch laufen und ein Verbesserung des Gesamtüberlebens oder krankheitsbezogener Symptome noch nicht abschließend gezeigt wurde [

      FDA. FDA approves Keytruda for advanced melanoma http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm412802.htm. Stand: 04.01.2016.

      ]“. Die FDA war somit offenkundig dazu bereit, bei der Nutzen-Risikoabschätzung ein höheres Maß an noch nicht bestehender Sicherheit zu akzeptieren, um Patienten eine frühere Therapie zu ermöglichen.
      Dieses Vorgehen entspricht dem verständlichen Wunsch von Patientenorganisationen, gerade bei solch schwerwiegenden Erkrankungen wie dem malignen Melanom einen raschen Zugang zu innovativen Therapie zu erhalten und auch adaptive Zulassungswege zunehmend zu beschreiten [

      Melanoma Patient Network Europe. Im Internet: http://www.melanomapatientnetworkeu.org/melanoma.html. Stand: 04.01.2016.

      ,

      Melanoma Patient Network Europe. Im Internet: http://www.melanomapatientnetworkeu.org/adaptive-licensing.html. Stand: 04.01.2016.

      ].
      Pembolizumab wurde am 17. Juli 2015 (10 Monate nach der Zulassung in den USA) in Europa zuglassen [

      EMA Assessment report: Keytruda. International non-proprietary name: pembrolizumab. Procedure No. EMEA/H/C/003820/0000. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003820/WC500190992.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ]. Der IQWiG Bericht im Rahmen der frühen Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V datiert auf den 12.11.2015 [

      IQWiG. Nutzenbewertung Pembrolizumab. Im Internet: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-937/2015-11-12_Nutzenbewertung-IQWiG_Pembrolizumab.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ]. Das IQWiG schlägt dem G-BA für vorbehandelte Patienten, für die Ipilimumab die geeignete Therapie ist, einen Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen vor. Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wt Tumor wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gesehen.

      Entwicklung und Zulassung neuer Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit gut etablierten Therapieoptionen am Beispiel der primären Hypercholesterinämie

      Seit über 3 Jahrzehnten ist bekannt, dass die Senkung des Cholesterins durch Diät oder Medikamente zu einer Reduktion des kardiovaskulären Erkrankungsrisikos führen kann [
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      ]. Insbesondere zahlreiche Interventionsstudien mit Statinen konnten zweifelsfrei belegen, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins zu einer Reduktion kardiovaskulärer Erkrankungen führt [
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      ]. Auch genetische Assoziationsstudien (Mendelsche Randomisierung) belegen eindeutig, dass LDL-Cholesterin eine kausale Rolle bei der Entstehung kardiovaskulärer Ereignisse hat [
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      ]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Ezetemib zu Statinen zu einer stärkeren Senkung des LDL-Cholesterins führt und ebenfalls mit einem verbesserten kardiovaskulären Outcome assoziiert ist [
      • Cannon C.P.
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      Die meisten Patienten können mit Diät und den bereits zugelassenen Arzneimitteln zur Senkung des LDL-Cholesterins im Rahmen einer Primär- oder Sekundärprävention sicher behandelt werden [
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      ]. Aber selbst in diesem Therapiegebiet mit gut etablierten Therapieprinzipien gibt es Patientengruppen, die nicht ausreichend behandelt werden können. Dies sind z.B. Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie und/oder mit einer Statinintoleranz [
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      ].
      Aufgrund seiner kausalen Rolle können neue Arzneimittel zur Senkung des LDL-Cholesterins bereits zugelassen werden, wenn neben dem Nachweis der LDL-Cholesterinsenkung negative Effekte auf Morbidität und Mortalität in der Phase III ausgeschlossen wurden [

      EMA/CHMP/748108/2013. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of lipid disorders. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/01/WC500159540.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ].
      Kürzlich wurden von der FDA und der EMA zwei monoklonale Antikörper zugelassen, die das Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) hemmen [

      EMA Assessment report: Repatha. International non-proprietary name: evolocumab. Procedure No. EMEA/H/C/003766/0000. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003766/WC500191400.pdf. Stand: 04.01.2016.

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      ]. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle im Lipidstoffwechsel, da es die Zahl der LDL-Cholesterinrezeptoren beeinflusst. Jeder LDL-Cholesterinrezeptor wird ca. 150 mal recycled. Die Hemmung von PCSK-9 schützt den LDL-Cholesterinrezeptor vor einem intrazellulären Abbau. Durch die erhöhte Zahl von LDL-Cholesterinrezeptoren wird das LDL-Cholesterin stark abgesenkt [

      Whayne TF. Defining the Role of PCSK9 Inhibitors in the Treatment of Hyperlipidemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2015; DOI 10.1007/s40256-015-0150-3.

      ].
      Die LDL-Cholesterinsenkung durch Alirocumab wurde in einer randomisierten Studie mit 2341 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 78 Wochen untersucht [
      • Robinson J.G.
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      ]. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein hohes Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung auf und hatten trotz einer hohen maximal tolerierten Statindosis ein LDL-Cholesterin über 70 mg/dl. Zusätzlich zur maximal tolerierten Statindosis erhielten die Patienten in einer doppelblinden Randomisierung in einem 2:1 Verhältnis entweder 150 mg Alirocumab oder Placebo (1 ml subcutan alle 2 Wochen). Nach 24 Wochen war das LDL-Cholesterin in der Alirocumab Gruppe um 62% (P < 0.001) gegenüber Placebo gesenkt. Der Behandlungseffekt blieb über einen Zeitraum von 78 Wochen konstant. In einer post-hoc Analyse war die Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (tödliche koronare Herzkrankheit, tödlicher oder nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris mit Notwendigkeit zur stationären Aufnahme) unter Alirocumab niedriger als unter Placebo (1,7% vs. 3,3%; HR: 0,52; 95% CI: 0.31-0.90; nominal P = 0,02). 24 bisher durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien mit PCSK9 Antikörpern wurden in einer Metaanalyse ausgewertet [
      • Navarese E.P.
      • Kołodziejczak M.
      • Schulze V.
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      Ann Intern Med. 2015; 163: 40-51
      ]. Insgesamt wurden 10159 Patienten eingeschlossen. Die mittlere Senkung des LDL-Cholesterins betrug ca. 50%. Die Gesamtmortalität war in der Metaanalyse reduziert (OR: 0,45; 95% CI: 0,23-0,86). Es laufen derzeit große randomisierte kontrollierte Outcome Studien mit PCSK9 Antikörpern. In die ODYSSEY Outcomes Study werden 18600 Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden akutem Koronarsyndrom eingeschlossen, deren LDL-Cholesterin trotz maximal dosierter und tolerierter Statintherapie nicht unter 70 mg/dl gesenkt werden konnte. Primärer Endpunkt der Studie ist das erste Auftreten eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris mit Notwendigkeit zur stationären Aufnahme [

      ClinicalTrials.gov. ODYSSEY Outcomes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab. Im Internet: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01663402?term=alirocumab&rank=13. Stand: 04.01.2016.

      ].
      Die Zulassung der FDA und der EMA, basierend auf den bisher durchgeführten Studien zur LDL-Cholesterinsenkung bereits vor Abschluss der großen laufenden Outcomestudie, ermöglicht eine Therapie von Patienten, die bisher nicht ausreichend und zufriedenstellend therapierbar sind. Natürlich sind auch für diese Patienten spezielle randomisierte Studien durchgeführt worden (Statinintoleranz) bzw. werden durchgeführt (Apherese bei therapierefraktärer Hypercholesterinämie) [
      • Moriarty P.M.
      • Thompson P.D.
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      Clinical Trials.gov. Study of Alirocumab (REGN727/SAR236553) in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH) Undergoing Low-density Lipoprotein (LDL) Apheresis Therapy (ODYSSEY ESCAPE). Im Internet: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02326220?term=alirocumab&rank=12. Stand: 04.01.2016.

      ].

      Zusammenfassung

      Die frühere Zulassung von Arzneimittel steht in einem Spannungsfeld zwischen dem nachvollziehbaren Anliegen, Patientinnen und Patienten frühestmöglich neue Therapieoptionen anbieten zu können und der Notwendigkeit, das Nutzen-Risikoverhältnis ausreichend sicher bewerten zu können. Wie am Beispiel des malignen Melanoms gezeigt, wird die Entscheidung für eine frühere Zulassung bei schwerwiegenden Erkrankungen mit noch unzureichenden Therapieoptionen möglicherweise etwas leichter zu fällen sein als bei Erkrankungen mit guten Therapieoptionen. Es ist aber zu berücksichtigen, dass auch bei den letztgenannten Erkrankungen einzelne Patientengruppen oftmals nicht ausreichend und zufriedenstellend therapiert werden können und auf neue Therapieoptionen warten. Es erscheint zwingend erforderlich, dass bei der oft schwierigen Entscheidung zu einer früheren Zulassung alle relevanten Stakeholder involviert werden. Diesen Ansatz verfolgt die EMA in ihrem EMA Adaptive Pathways Pilot Projekt [

      EMA: Adaptive Pathways Pilot. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2015/11/WC500196727.pdf. Stand: 04.01.2016.

      ]. Insbesondere der Input von HTA Institutionen und Behörden ist von großer Bedeutung. Eine frühere Zulassung ohne spätere Erstattung ist für Patientinnen und Patienten nicht von Vorteil. Die forschenden Arzneimittelhersteller sind sich der Notwendigkeit bewusst, gerade bei chronischen Erkrankungen mit gut etablierten Therapieoptionen große Outcomestudien durchzuführen. Bei sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung und Involvierung aller Stakeholder kann eine frühere Zulassung von Arzneimitteln für Patientinnen und Patienten durchaus eine Chance darstellen.

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